Aacifemine Ovul. 15

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voor de behandeling van postmenopauzale symptomen mag de HST alleen worden ingezet voor symptomen die de levenskwaliteit ongunstig beïnvloeden. In alle gevallen moeten de risico's en voordelen ten minste jaarlijks zorgvuldig tegen elkaar worden afgewogen en de HST mag alleen voortgezet worden zolang de voordelen opwegen tegen het risico. Bewijzen betreffende de risico's van HST bij de behandeling van premature menopauze zijn beperkt. Maar vanwege het lage absolute risico bij jonge vrouwen kan de balans van voor- en nadelen voor deze vrouwen gunstiger zijn dan voor oudere vrouwen. Medisch onderzoek/follow-up Voordat met hormoonsuppletietherapie (HST) wordt gestart of wanneer het gebruik na een onderbreking wordt hervat, moet een volledige persoonlijke en familiale anamnese worden afgenomen. Lichamelijk onderzoek (inclusief gynaecologisch en borstonderzoek) dient plaats te vinden afgaande op deze anamnese, de contra-indicaties en de voorzorgsmaatregelen. Tijdens de behandelingsperiode worden geregeld controles aanbevolen waarvan de frequentie en aard individueel worden aangepast per patiënt. De vrouwen moeten worden geïnformeerd bij welke veranderingen aan hun borsten zij hun arts of verpleegkundige (zie verder 'Borstkanker') moeten raadplegen. Periodieke onderzoeken, met inbegrip van mammografie, dienen te worden uitgevoerd in overeenstemming met de geldende richtlijnen, hierbij rekening houdend met de individuele medische behoeften. Aandoeningen waarbij controle noodzakelijk is Indien een van de volgende aandoeningen aanwezig is, in het verleden aanwezig was en/of verergerde tijdens zwangerschap of eerdere hormonale behandeling, moet de patiënte extra gecontroleerd worden. Men moet er rekening mee houden dat deze aandoeningen kunnen terugkeren of verergeren tijdens de behandeling met Aacifemine, in het bijzonder bij:  Leiomyoom (baarmoederfibroom) of endometriose  Een voorgeschiedenis van trombo-embolische aandoeningen of de aanwezigheid van risicofactoren (zie verder)  Aanwezigheid van risicofactoren voor oestrogeengevoelige tumoren (bv. borstkanker bij eerstegraads familielid)  Hypertensie  Leveraandoening (bv. leveradenoom)  Diabetes mellitus met of zonder vasculaire symptomen  Cholelithiasis  Migraine of (ernstige) hoofdpijn  Systemische lupus erythematodes  Een voorgeschiedenis van endometriumhyperplasie (zie verder)  Epilepsie  Astma  Otosclerose Redenen om de behandeling onmiddellijk te staken De behandeling dient onmiddellijk te worden gestaakt indien er een contra-indicatie is ontdekt en in de volgende situaties:  Geelzucht of verslechtering van de leverfuncties  Significante stijging van de bloeddruk  Het voor het eerst optreden van migraineachtige hoofdpijn  Zwangerschap Endometriumhyperplasie en -carcinoom  Bij vrouwen met een intacte uterus is het risico van endometriumhyperplasie en carcinoom verhoogd wanneer systemische oestrogenen gedurende langere perioden worden toegediend als monotherapie.  In geval van tweewekelijkse toediening, blijft de systemische blootstelling aan oestrogenen dicht bij het normale postmenopauzale waarden, het wordt afgeraden een progestageen toe te voegen.  De veiligheid voor het endometrium bij langdurig (langer dan een jaar) of herhaald gebruik van vaginaal toegediend lokaal oestrogeen is onzeker. Daarom moet de behandeling bij herhaling ten minste eenmaal per jaar opnieuw worden beoordeeld.  Stimulatie door oestrogeen alleen kan leiden tot premaligne of maligne transformatie in de resthaarden van endometriose. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van dit middel bij vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan wegens endometriose, vooral bij vrouwen met bekende resthaarden van endometriose.  Als er op enig moment tijdens de behandeling bloeding of spotting optreedt, moet de oorzaak daarvan worden onderzocht, zo nodig door middel van een endometriumbiopsie om een maligniteit van het endometrium uit te sluiten. Om endometriumstimulatie te voorkomen, mag de dagdosering van 1 applicatie (0,5 mg estriol) niet worden overschreden; evenmin mag deze maximale dosering langer dan enige weken (maximaal 4 weken) worden toegepast. Uit een epidemiologische studie is gebleken dat een langdurige behandeling met lage dosissen oraal estriol, maar niet vaginaal estriol, de kans op endometriumcarcinoom zou kunnen verhogen. Dit risico nam toe met de duur van de behandelingsperiode en verdween binnen één jaar nadat de behandeling was gestopt. Het verhoogde risico betrof met name minder invasieve en hoog gedifferentieerde tumoren. De volgende risico's zijn in verband gebracht met systemische HST en gelden in mindere mate voor Aacifemine ovules, waarvan de systemische blootstelling aan oestrogenen dicht bij het normale postmenopauzale bereik blijft indien tweemaal wekelijkse toediening wordt gebruikt. Met deze risico's moet echter rekening worden gehouden in geval van langdurig of herhaald gebruik van dit middel. Borstkanker Uitkomsten van een grote meta-analyse van epidemiologische onderzoeken suggereren dat het gebruik van een lage dosering vaginaal toegediend oestrogeen het risico op mammacarcinoom niet verhoogd bij vrouwen zonder voorgeschiedenis van mammacarcinoom. Het risico op recidief mammacarcinoom bij vrouwen met een voorgeschiedenis van mammacarcinoom is niet bekend. HST, en in het bijzonder de gecombineerde oestrogeen-progestageenbehandeling, kan de mammografische dichtheid verhogen. Dit kan de radiologische detectie van borstkanker bemoeilijken. Uit klinische studies is gebleken dat de kans op de ontwikkeling van een verhoogde mammografische dichtheid lager was bij personen die met estriol behandeld werden dan bij personen die met andere oestrogenen behandeld werden. Ovariumcarcinoom Eierstokkanker is veel zeldzamer dan borstkanker. Epidemiologisch bewijs op basis van een grote meta-analyse duidt op een licht verhoogd risico bij vrouwen die systemische HST met alleen oestrogeen krijgen. Dit risico openbaart zich binnen 5 jaar na gebruik en neemt na stopzetting van de therapie in de loop der tijd af. Veneuze trombo-embolieën  Systemische Hormoonsuppletietherapie is geassocieerd met een 1,3 tot 3 maal hoger risico op het ontstaan van een veneuze trombo-embolie (VTE), dat wil zeggen op diepe veneuze trombose of longembolie. De kans hierop is groter tijdens het eerste jaar van HST-behandeling (zie rubriek 4.8).  Patiënten met bekende trombofilie hebben een verhoogde kans op VTE en HST zou dit risico nog verder kunnen verhogen. HST is derhalve gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).  Algemeen erkende risicofactoren voor het optreden van VTE zijn: het gebruik van oestrogenen, een hogere leeftijd, een zware chirurgische ingreep, langdurige immobilisatie, obesitas (BMI > 30 kg/m2 ); zwangerschap/postpartum of Systemische Lupus Erythematodes (SLE) en kanker. Er is geen consensus inzake de mogelijke rol van varicose bij VTE. Zoals bij alle postoperatieve patiënten, dienen profylactische maatregelen te worden overwogen ter voorkoming van VTE na een operatie. Indien na een electieve ingreep langdurige immobilisatie plaats zal vinden, wordt aanbevolen om 4 tot 6 weken voorafgaand aan de ingreep de HST tijdelijk stop te zetten. De behandeling dient pas te worden hervat wanneer de vrouw volledig gemobiliseerd is.  Patiënten met een voorgeschiedenis van VTE of bekende trombofilie hebben een verhoogd risico op VTE. Hormoonsuppletietherapie kan dit risico verhogen. Een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van ernstige VTE of herhaalde spontane abortus dienen eerst onderzocht te worden om een trombofiele predispositie uit te sluiten. Totdat een grondige evaluatie van de trombofiele factoren heeft plaatsgehad of antistollingstherapie is gestart, is het gebruik van HST bij deze patiënten gecontra-indiceerd.  Bij vrouwen die reeds chronisch met antistollingstherapie behandeld worden, dient een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen van de behandeling te worden gemaakt.  Bij vrouwen zonder een voorgeschiedenis van VTE, maar met een eerstegraads familielid met een voorgeschiedenis van trombose op jonge leeftijd, kan screening worden aangeboden na een zorgvuldig herinnering aan de beperkingen ervan (slechts een deel van de trombo-embolische afwijkingen is detecteerbaar). Als er een andere trombofiele aandoening dan trombose wordt vastgesteld bij familieleden of als de aandoening 'ernstig' is (bv. proteïne C-, proteïne S- of antitrombinedeficiëntie of een combinatie van deze aandoeningen), is HST gecontra-indiceerd.  In geval zich een VTE ontwikkelt na het instellen van de therapie, dient de behandeling gestaakt te worden. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat zij direct contact dienen op te nemen met hun arts in geval potentieel trombo-embolische symptomen optreden (bijvoorbeeld: pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn op de borst, kortademigheid). Coronaire hartziekten Oestrogeenmonotherapie Gegevens uit gerandomiseerde, gecontroleerde studies toonden geen verhoogd risico aan op coronaire hartziekten bij vrouwen die een hysterectomie ondergingen en systemische oestrogeenmonotherapie gebruikten. Ischemisch cerebrovasculair accident Systemische oestrogeenmonotherapie wordt in verband gebracht met een tot 1,5 maal hoger risico op een ischemisch cerebrovasculair accident. Het relatieve risico verandert niet met de leeftijd of met de tijd na de menopauze. Maar omdat het absolute risico op een cerebrovasculair accident (CVA) in de uitgangssituatie sterk leeftijdsafhankelijk is, zal het algehele risico op een CVA bij vrouwen die HST gebruiken, toenemen met het ouder worden (zie rubriek 4.8). Overige aandoeningen Oestrogenen kunnen vochtretentie veroorzaken. Patiënten met een verminderde hart- of nierfunctie moeten derhalve goed worden geobserveerd. Patiënten met een terminale nierinsufficiëntie moeten nauwlettend gevolgd worden omdat verwacht kan worden dat de concentratie van de actieve ingrediënten van Aacifemine in de circulatie zal toenemen. Vrouwen met een reeds bestaande hypertriglyceridemie moeten nauwlettend gevolgd worden tijdens een oestrogeenbehandeling of HST, omdat in zeldzame gevallen bij vrouwen met deze afwijking een sterke toename werd gerapporteerd van de plasmatriglyceriden, wat tot pancreatitis kan leiden. Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk en verworven angio-oedeem induceren of verergeren. Oestrogenen veroorzaken een stijging van het thyroxinebindend globuline (TBG), wat leidt tot een toename van het totaal circulerend schildklierhormoon, gemeten als het eiwitgebonden jodium (PBI, protein bound iodine), T4-spiegels (door kolom of RIA) of T3-spiegels (RIA). De T3-resine opname neemt af ten gevolge van de gestegen TBG-spiegels. De vrije T3- en T4 waarden blijven onveranderd. Andere bindingseiwitten kunnen ook in het serum verhoogd zijn, namelijk het corticosteroïdbindend globuline (CBG) en het geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), respectievelijk leidend totstijging van de bloedspiegels van corticosteroïden en geslachtshormonen. Vrije of biologisch actieve hormoonconcentraties blijven onveranderd. Andere plasmaeiwitten kunnen toenemen (angiotensine�renine substraat, alfa-1-antitrypsine, ceruloplasmine). Er zijn geen definitieve bewijzen voor een verbetering van de cognitieve functie. Er was in de WHI�studie enige indicatie van hoger risico van waarschijnlijke dementie bij vrouwen die beginnen met een continue gecombineerde behandeling van geconjugeerde oestrogenen en medroxyprogesteronacetaat na de leeftijd van 65 jaar. Het is niet bekend of deze bevindingen ook gelden voor jongere postmenopauzale vrouwen of andere HST. Estriolgebruik geeft een lichte daling van FSH en LH. De invloed van estriol op andere uitslagen van endocriene laboratoriumtesten is onbekend. Gelijktijdig gebruik van hepatitis C-geneesmiddelen Gelijktijdig gebruik van hepatitis C-geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir bevatten, met of zonder dasabuvir, en geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten, kan resulteren in verhoogde transaminasewaarden (ALT). Zie rubriek 4.5 voor meer details. Er moet rekening gehouden worden met de mogelijkheid dat de kwaliteit van het latex van condooms kan worden aangetast door vette hulpstoffen aanwezig in Aacifemine ovules.

• Hormoonsuppletietherapie (HST) voor de behandeling van atrofie van het lagere urogenitale gebied als gevolg van oestrogeendeficiëntie
• Als pre- en postoperatieve therapie bij postmenopauzale vrouwen die een vaginale operatie moeten ondergaan
• Als diagnostische hulp in geval van een verdachte cervixuitstrijk.

• De werkzame stof in dit medicijn is estriol.

• De andere stoffen in dit medicijn zijn vaste vetten met additieven (macrogol stearylether en glycerylricinoleaat).

Vertel uw arts of apotheker wanneer u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, zoals kruidenmiddelen, kruidenpreparaten of andere natuurproducten.

Sommige geneesmiddelen kunnen een invloed hebben op de werking van Aacifemine en Aacifemine kan een invloed hebben op de werking van andere geneesmiddelen. Dit kan onregelmatige bloedingen veroorzaken. Dit is van toepassing op de volgende geneesmiddelen:

 geneesmiddelen voor epilepsie (zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine)  geneesmiddelen tegen tuberculose (zoals rifampicine, rifabutine)  geneesmiddelen tegen hiv-infectie (zoals nevirapine, efavirenz, ritonavir, nelfinavir)  kruidengeneesmiddelen die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten

Vertel het uw arts als u het gecombineerde behandelingsregime van ombitasvir hydraat/paritaprevir hydraat/ritonavir met of zonder dasabuvir gebruikt voor de behandeling van hepatitis C-infectie. Toediening van deze combinatie van geneesmiddelen met bepaalde producten die oestrogeen bevatten, kan verhoogde bloedspiegels van de leverfunctie veroorzaken (verhoogde lever-ALT). Het risico daarop met Aacifemine is momenteel onbekend.

Zoals elk medicijn kan ook dit medicijn bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

De volgende bijwerkingen worden vaker gemeld bij vrouwen die HST gebruiken die in het bloed wordt opgenomen dan bij vrouwen die geen HST gebruiken. Deze bijwerkingen zijn minder van toepassing op vaginale HST zoals Aacifemine:

 De volgende aandoeningen worden vaker gemeld bij vrouwen die HST-middelen gebruiken die in het bloed circuleren dan bij vrouwen die geen HST krijgen. Deze risico's gelden minder voor vaginaal toegediende behandelingen zoals Aacifemine:

 eierstokkanker

 bloedstolsels in de aderen van de benen of longen (veneuze trombo-embolie)

 beroerte

 mogelijk geheugenverlies als na het 65e levensjaar wordt gestart met HST. Voor meer informatie over deze bijwerkingen, zie rubriek 2.

Afhankelijk van de dosis en de gevoeligheid van de patiënt kan Aacifemine soms bijwerkingen veroorzaken, zoals:

 zwelling en toegenomen gevoeligheid van de borsten

 gering bloedverlies uit de vagina

 verhoogde afscheiding uit de vagina

 misselijkheid

 vochtophoping in de weefsels, meestal herkenbaar aan dikke enkels of voeten

 irritatie of jeuk op de plaats van toediening

 griepachtige symptomen

Bij de meeste patiënten verdwijnen deze bijwerkingen na de eerste paar weken van de behandeling.

Bij het gebruik van andere HST-middelen zijn de volgende bijwerkingen gemeld:

 aandoening van de galblaas

 verschillende huidaandoeningen:

• pigmentvlekken, met name in het gezicht en de nek, ook wel 'zwangerschapsmasker' genoemd (chloasma)

• pijnlijke rode huidknobbeltjes (erythema nodosum)

• huiduitslag met onregelmatige rode vlekken of zweren (erythema multiforme)

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook melden via het nationaal meldsysteem:

België

Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten

www.fagg.be

Afdeling Vigilantie :

Website: www.eenbijwerkingmelden.be e-mail: adr@fagg.be

Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Wanneer mag u dit medicijn niet gebruiken?

Als een van de onderstaande situaties op u van toepassing is. Als u niet zeker bent over een van de onderstaande punten, overleg dan eerst met uw arts voordat de behandeling met Aacifemine gestart wordt.

Wanneer mag u dit medicijn niet gebruiken?

 U heeft borstkanker of heeft ooit borstkanker gehad, of u denkt dat u borstkanker zou kunnen hebben.

 U heeft kanker die gevoelig is voor oestrogenen, zoals endometriumkanker, of u denkt dat u endometriumkanker zou kunnen hebben.

 U heeft een vaginale bloeding waarvan de oorzaak niet bekend is.

 U heeft een abnormale aangroei van uw baarmoederslijmvlies (endometriumhyperplasie) en u wordt daarvoor nog niet behandeld.

 U heeft een bloedklonter in een ader (trombose), zoals in de benen (diepe veneuze trombose) of de longen (longembolie), of u heeft dat ooit gehad.

 U heeft een bloedstollingsstoornis (zoals proteïne-C-, proteïne-S- of antitrombinedeficiëntie).

 U heeft een ziekte die wordt veroorzaakt door bloedklonters in de slagaders, zoals een hartaanval, angina of beroerte, of u heeft dat ooit gehad.

 U heeft of heeft ooit een leveraandoening gehad en uw leverfunctiewaarden zijn niet teruggekeerd naar normale waarden.

 U heeft een zeldzame (erfelijke) bloedziekte genaamd 'porfyrie'.

 U bent allergisch voor een van de stoffen in dit medicijn. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6 van deze bijsluiter.

Als u een van de bovenstaande aandoeningen voor het eerst krijgt tijdens het gebruik van Aacifemine, stop dan direct met het gebruik en neem onmiddellijk contact op met uw arts.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen of beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van estriol bij zwangere vrouwen. Studies bij dieren zijn onvoldoende om besluiten te trekken over de toxiciteit met betrekking tot de reproductie (zie rubriek 5.3). Tot op heden hebben de resultaten van de meeste epidemiologische studies over accidentele blootstelling van de foetus aan oestrogenen geen teratogene of toxische effecten voor de foetus aangetoond. Aacifemine is niet aangewezen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken. Indien tijdens de behandeling met Aacifemine zwangerschap optreedt, dient de behandeling onmiddellijk te worden beëindigd. Borstvoeding Aacifemine is niet aangewezen tijdens borstvoeding. Estriol wordt uitgescheiden via de moedermelk en kan de melkproductie verminderen. Vruchtbaarheid Er zijn geen klinische gegevens over de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Bij dieren wordt het bestaan van een effect op de vruchtbaarheid niet duidelijk vastgesteld (zie rubriek 5.3). Er moet rekening gehouden worden met de mogelijkheid dat de kwaliteit van het latex van condooms kan worden aangetast door vette hulpstoffen aanwezig in Aacifemine ovules.

Bij atrofie van het lagere urogenitale gebied

• Dosis: 1 ovule per dag gedurende de eerste weken, gevolgd door een geleidelijke vermindering op geleide van de symptomen, totdat een onderhoudsdosering is bereikt (bijvoorbeeld 1 ovule tweemaal per week).

Pre- en postoperatieve therapie

• Startdosis: 1 ovule per dag tijdens de 2 weken voorafgaande aan de operatie
• Onderhoudsdosis: 1 ovule tweemaal per week tijdens de 2 weken na de operatie

Diagnostische hulp bij verdachte cervixuitstrijk

• Dosis: 1 ovule om de andere dag in de week voorafgaand aan het nemen van de volgende uitstrijk.

Toedieningswijze

• Intravaginaal inbrengen, 's avonds voor het slapen gaan