Mysoline Comp 90 X 250mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mises en garde spéciales La primidone n'est pas efficace dans les absences épileptiques et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées. En raison de son effet sédatif, il est recommandé d'instaurer le traitement par la primidone à la dose la plus faible, administrée le soir, en augmentant progressivement la dose (voir rubrique 4.2). L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la primidone, les causes de ces aggravations peuvent être: un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale. L'arrêt de la primidone, son remplacement par un autre antiépileptique ou sa prise en remplacement d'un autre antiépileptique doit se faire progressivement afin d'éviter une augmentation de la fréquence des crises. L'utilisation prolongée est associée à un risque de tolérance et de dépendance au médicament. Afin d'éviter les symptômes de sevrage, comme les crises convulsives généralisées et un état de mal épileptique, le traitement devra être interrompu progressivement.

On ne peut jamais interrompre brusquement un traitement, au risque de voir survenir des crises convulsives et un état de mal épileptique, surtout en cas d'alcoolisme surajouté. Ce médicament doit être administré avec prudence et une réduction de la dose peut être souhaitable lors de l'administration à des enfants, à des personnes âgées ou à des patients dont la fonction rénale, hépatique ou respiratoire est perturbée. La primidone (Mysoline) est un puissant dépresseur du SNC, elle est partiellement métabolisée en phénobarbital. Lors d'une administration prolongée, il existe un risque de tolérance, de dépendance et une réaction de sevrage à la suite d'un arrêt brusque du traitement. La primidone peut également perturber le métabolisme de la vitamine D et prédisposer le patient au développement d'une pathologie osseuse. Une supplémentation en vitamine D peut être nécessaire lors d'un traitement prolongé par la primidone (voir rubrique 4.8). Comme pour la phénytoïne et le phénobarbital, une anémie mégaloblastique peut exceptionnellement se développer et nécessiter l'arrêt du traitement par la primidone. Cette affection peut répondre à l'administration d'acide folique et/ou de vitamine B12 (voir rubrique 4.8). Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités avec des agents antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré un risque légèrement accru d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque plus élevé pour Mysoline. Les patients doivent donc être surveillés pour détecter d'éventuels signes d'idées et de comportements suicidaires, et un traitement adapté doit être envisagé. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients (et aides-soignants de ces patients) de demander un avis médical si des signes d'idées et de comportements suicidaires apparaissent. Réactions dermatologiques sévères Des réactions dermatologiques pouvant engager le pronostic vital du patient comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), des nécrolyses épidermiques toxiques (appelées également syndrome de Lyell), et des syndromes d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportées avec Mysoline. Les patients devront être informés des signes et symptômes et devront surveiller étroitement toute réaction cutanée. Le risque de survenue de SJS, de syndrome de Lyell ou DRESS est plus élevé durant les premières semaines de traitement. Si des signes ou symptômes évocateurs d'un SJS, d'un syndrome de Lyell ou DRESS apparaissent (par exemple éruption cutanée progressive, souvent associée à des bulles ou à des lésions des muqueuses), Mysoline doit être arrêté immédiatement. Les meilleurs résultats lors de la prise en charge d'un SJS, d'un syndrome de Lyell et DRESS sont liés à un diagnostic précoce et à un arrêt immédiat du médicament suspecté. L'arrêt précoce du médicament est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé un SJS, un syndrome de Lyell ou un DRESS sous primidone (ou sous phénobarbital), la primidone ou le phénobarbital ne devra plus être réintroduite chez ce patient, et ce tout au long de sa vie (voir rubrique 4.8). Femmes en âge de procréer La primidone est largement métabolisée en phénobarbital. Par conséquent, les mises en garde spéciales ayant trait au phénobarbital doivent être prises en compte. En cas d'administration pendant la grossesse, le phénobarbital peut avoir des effets nocifs sur le fœtus. L'exposition prénatale au phénobarbital peut multiplier par environ 2 ou 3 fois le risque de malformations congénitales (voir rubrique 4.6). La primidone ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation des autres options thérapeutiques appropriées. Les femmes en âge de procréer doivent être complètement informées du risque potentiel pour le fœtus si elles prennent du primidone pendant la grossesse. Un test de grossesse pour exclure une grossesse doit être envisagé avant de commencer le traitement par la primidone chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière prise. Suite à une induction enzymatique, le phénobarbital peut entraîner un échec de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser d'autres méthodes contraceptives (voir rubriques 4.5 et 4.6). Il convient de conseiller aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter leur médecin au préalable afin de pouvoir bénéficier de conseils adéquats et de discuter d'autres options thérapeutiques appropriées avant la conception et avant l'arrêt de la contraception. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de contacter immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par primidone. Précautions d'emploi La primidone, comme le phénobarbital, est inducteur enzymatique et est ainsi susceptible de réduire l'efficacité de certains médicaments par accélération progressive du métabolisme (voir rubrique 4.5).

Epilepsie

• Grand mal et épilepsie psychomotrice, lors de crises focales ou jacksoniennes et pour le contrôle de contractions myocloniques et de crises akinétiques
• Petit mal associé à d'autrse types d'épilepsie, comme thérapie adjuvante

Ce que contient Mysoline

• La substance active est la primidone 250 mg.

• Les autres composants de Mysoline sont polyvidone - gélatine - carboxyméthylcellulose de calcium - stéarate de magnésium et acide stéarique.

En particulier, informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :

 autres médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie et les autres types de crises convulsives (par exemple phénytoïne, felbamate, acide valproïque, carbamazépine, pérampanel, oxcarbazépine, stiripentol, tiagabine, zonisamide). Une adaptation de la dose peut être nécessaire;  anticoagulants utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins (par exemple acénocoumarol, fluindione, phénindione, warfarine) ;  barbituriques ou benzodiazépines (par exemple somnifères). Les effets des barbituriques (pour la plupart somnolence et léthargie) peuvent être renforcés par la prise concomitante de Mysoline;  médicaments utilisés pour traiter les douleurs intenses, la toux ou en traitement de substitution de la dépendance à la morphine (par exemple méthadone, oxycodone ou fentanyl) ;  antibiotiques (par exemple métronidazole, doxycycline, télithromycine, chloramphénicol) ;  médicaments antiasthmatiques (par exemple montélukast, théophylline) ;  médicaments contenant des hormones (par exemple pilule contraceptive, estroprogestatifs, progestatifs, ulipristal) ;  hormones thyroïdiennes (par exemple lévothyroxine);  médicaments utilisés pour traiter les troubles mentaux ou la dépression (par exemple inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI), antidépresseurs tricycliques, clozapine, lamotrigine, miansérine, quétiapine, sertraline). Certains de ces médicaments contrarient l'effet anticonvulsivant de la Mysoline;  médicaments contenant des corticoïdes ;  médicaments anticancéreux (abiratérone, axitinib, éribuline, ifosfamide, bosutinib, crizotinib, dabrafénib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, ruxolitinib, sorafénib, sunitinib, vandétanib, régorafénib, vemurafenib, vismodegib, cabozantinib, ceritinib, ibrutinib, olaparib, ponatinib, cabazitaxel, docétaxel, irinotécan, procarbazine) ;  bédaquiline (utilisée pour traiter la tuberculose) ;  quinine (médicament antipaludéen) ;  médicaments utilisés pour traiter les infections virales telles que l'infection par le VIH ou l'hépatite C (par exemple bocéprévir, dolutégravir, lopinavir, maraviroc, ritonavir, siméprévir) ;  médicaments antifongiques (itraconazole, posaconazole) ;  anticoagulants (par exemple apixaban, dabigatran, rivaroxaban ou ticagrelor) ;  folates (vitamine B9) ;  médicaments utilisés pour affaiblir le système immunitaire (immunosuppresseurs, par exemple ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus) ;  déférasirox (chélateur du fer) ;  ivacaftor (médicament utilisé pour traiter la mucoviscidose) ;

1. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Consultez immédiatement un médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche si vous développez l'un de ces symptômes:

• Des réactions sévères de la peau:

▪ De rares cas de réactions cutanées sévères touchant de grandes parties du corps, avec rougeur, douleur, ulcères, vésicules, décollement de la couche supérieure de la peau ou atteinte des lèvres ou des muqueuses de la bouche, des narines ou des oreilles (par exemple nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés (voir rubrique 2).

• Des éruptions cutanées potentiellement mortelles (éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été signalées (voir rubrique 2).

-Maladie appelée lupus érythémateux qui provoque une inflammation de différentes parties de l'organisme, dont la peau, les articulations, les poumons, les reins, le cœur et le foie.

Les autres effets indésirables suivants peuvent survenir:

Fréquent (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10): Manque d'énergie (apathie), troubles de la coordination, troubles visuels, roulement des yeux, nausées, somnolence

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100): Maux de tête, vertiges, vomissements, réaction allergique de la peau avec éruption de boutons de type scarlatine et de type rougeole.

Rares (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000): Anomalies des cellules sanguines (anémie, diminution des taux de globules blancs ou de plaquettes), modifications de l'humeur ou du comportement, douleurs osseuses ou articulaires, des cas d'affections osseuses incluant l'ostéomalacie (défaut de minéralisation de l'os), l'ostéopénie , l'ostéoporose (amincissement de l'os) et de fractures ont été rapportés (adressez-vous à votre médecin ou pharmacien si vous êtes sous traitement antiépileptique au long cours, si vous présentez une ostéoporose ou si vous prenez des corticoïdes), développement de la maladie de Dupuytren (épaississement du tissu fibreux de la paume des mains qui provoque une rétraction d'un ou plusieurs doigts), réaction inflammatoire de la peau avec décollements de la couche superficielle (dermite exfoliative).

Très rares (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000): Augmentation du volume des ganglions lymphatiques, troubles de la libido, soif, polyurie (sécrétion excessive d'urine), œdème

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): Idées suicidaires , hallucination, troubles de l'équilibre , confusion, appétit diminué, prurit, augmentation des taux d'enzymes hépatiques (gamma-GT, phosphatase alcaline).

Ne prenez jamais Mysoline :

• Si vous êtes allergique à la primidone, au phénobarbital (médicament contre l'épilepsie) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;

• Si vous ou un membre de votre famille êtes atteint(e) de porphyrie (une maladie métabolique héréditaire rare) ;

• Si vous prenez l'un des médicaments suivants :

o acide cholique (utilisé dans le traitement du déficit congénital de synthèse des acides biliaires) ;

o millepertuis (plante utilisée pour traiter la dépression) ;

o isavuconazole ou voriconazole (médicaments antifongiques) ;

o cobicistat, nelfinavir ou rilpivirine (utilisés pour traiter l'infection par le VIH) ;

o delamanide (utilisé pour traiter la tuberculose) ;

o telaprévir, daclatasvir, dasabuvir, ombitasvir-paritaprévir, ledipasvir (utilisés pour traiter les hépatites) ;

o lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie) ;

o sofosbuvir (utilisé pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer / Contraception La primidone est largement métabolisée en phénobarbital. Le phénobarbital ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation attentive des autres options thérapeutiques appropriées. Un test de grossesse pour exclure une grossesse doit être envisagé avant de commencer le traitement par primidone chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière prise. Suite à une induction enzymatique, le phénobarbital peut entraîner un échec de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser d'autres méthodes contraceptives pendant le traitement par primidone, par exemple deux formes complémentaires de contraception, notamment une méthode de barrière mécanique, un contraceptif oral contenant des doses plus élevées d'œstrogènes, ou un dispositif intra-utérin non hormonal (voir rubriques 4.5). Les femmes en âge de procréer doivent être informées et comprendre le risque d'effet nocif potentiel pour le fœtus associé à l'utilisation de phénobarbital (principal métabolite de la primidone) pendant la grossesse et l'importance de la planification d'une grossesse. Il convient de conseiller aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter leur médecin au préalable afin de pouvoir bénéficier d'un avis médical spécialisé et de discuter d'autres options thérapeutiques appropriées avant la conception et avant l'arrêt de la contraception. Le traitement antiépileptique doit être régulièrement réévalué, surtout lorsqu'une femme prévoit une grossesse. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de contacter immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par primidone. Grossesse Risques liés aux médicaments antiépileptiques en général Un avis médical spécialisé sur les risques potentiels pour le fœtus, liés aux crises convulsives ainsi qu'au traitement antiépileptique, doit être donné à toutes les femmes en âge de procréer qui prennent un traitement antiépileptique, et particulièrement aux femmes qui planifient une grossesse et à celles qui sont enceintes. Il faut éviter d'arrêter brusquement un traitement antiépileptique car cela peut entraîner des crises convulsives avec des conséquences graves pour la femme et l'enfant à naître. Dans la mesure du possible, une monothérapie est préférable pour traiter l'épilepsie pendant la grossesse, car un traitement par plusieurs antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales qu'une monothérapie, en fonction de l'association d'antiépileptiques. Risques liés à la primidone et au phénobarbital, son principal métabolite Le phénobarbital (principal métabolite de la primidone) traverse le placenta. Des études animales (données bibliographiques) ont montré une toxicité pour la reproduction chez les rongeurs (voir rubrique 5.3). Les données issues de méta-analyses et d'études observationnelles ont montré un risque de malformations majeures environ 2 à 3 fois plus élevé que le risque de base de malformations majeures dans la population générale (qui est de 2 à 3 %). Le risque est dose-dépendant ; cependant, aucune dose ne s'est avérée dépourvue de risque. La monothérapie par phénobarbital est associée à une augmentation du risque de malformations congénitales majeures, notamment de fentes labiales et palatines, et de malformations cardiovasculaires. D'autres malformations impliquant divers systèmes corporels ont également été signalées : notamment des cas d'hypospadias, de dysmorphies faciales, d'effets sur le tube neural, de dysmorphies cranio-faciales (microcéphalie) et d'anomalies digitales. Les données d'une étude de registre suggèrent une augmentation du risque de nouveau-nés petits pour l'âge gestationnel ou avec une diminution de la taille corporelle, par rapport à une monothérapie par lamotrigine.

Des troubles du développement neurologique ont été rapportés chez des enfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse. Les études relatives au risque de troubles du développement neurologique chez les enfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse sont contradictoires, et un risque ne peut être exclu. Des études précliniques ont également rapporté des effets indésirables sur le développement neurologique (voir rubrique 5.3). La primidone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel est jugé supérieur aux risques, après évaluation des autres options thérapeutiques appropriées. Après réévaluation du traitement par primidone, si aucune autre option thérapeutique ne convient, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible de primidone. La femme doit être complètement informée des risques liés à l'utilisation de la primidone pendant la grossesse et comprendre ces risques. En cas d'utilisation au cours du troisième trimestre de la grossesse, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né, notamment une sédation, une hypotonie et un trouble de la succion. Les patientes traitées par primidone doivent recevoir un supplément adéquat d'acide folique avant la conception et pendant la grossesse. Nouveau-né Les antiépileptiques, particulièrement le phénobarbital, métabolite de la primidone, ont pu provoquer :  Parfois, un syndrome hémorragique dans les 24 premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée. Une prévention par la vitamine K1 10 à 20 mg /24 heures per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né (1 à 10 mg en une injection IV) semblent efficaces.  Des symptômes de sevrage liés à l'imprégnation du-nouveau-né ayant été exposé au phénobarbital au cours du troisième trimestre de grossesse, notamment une sédation, une hypotonie et une mauvaise succion. Allaitement Déconseillé, car possibilité de sédation pouvant entraîner des difficultés de succion à l'origine d'une mauvaise courbe pondérale dans la période immédiatement néonatale. Fertilité Aucune étude n'a été menée. Il n'existe pas de données concernant l'effet de la primidone sur la fertilité chez l'homme. Chez l'animal, des effets sur la fertilité ont été observés (voir rubrique 5.3).

Adultes et enfants > 9 ans

• 3 premiers jours: 125 mg /jour le soir
• Ensuite, augmenter de 125 mg /jour tous les 3 jours jusqu'à 500 mg /jour en 1 - 2 prises
• Ensuite, augmenter de 250 mg /jour tous les 3 jours jusqu'à 750 - 1500 mg /jour

Enfants jusque 9 ans

• 3 premiers jours: 125 mg /jour le soir

• Ensuite, augmenter de 125 mg /jour tous les 3 jours jusqu'

• 6-9 ans: 750 - 1000 mg /jour en 1 - 2 prises

• 2-5 ans: 500 - 750 mg /jour en 1 - 2 prises
• < 2 ans: 250 - 500 mg /jour en 1 - 2 prises

Mode d'administration

• Dose d'entretien de préférence en 2 doses égales, matin et soir